于君团队再发22.7分胃肠顶刊：高脂如何坏菌促肠癌 | 热心肠日报

今天是第1923期日报。

于君团队：高脂饮食让肠菌和代谢物“变坏”从而促进肠癌

Gastroenterology[IF:22.682]

① 在2种结直肠癌（CRC）小鼠模型中，高脂饮食（HFD）均能促进CRC发展，该作用依赖于肠道菌群；② 机制上，HFD通过改变菌群组成和代谢物、损伤肠屏障功能来驱动CRC；③ 包括富集Alistipes菌属的2种潜在致病菌、减少有益的狄氏副拟杆菌，增加有害代谢物LPA、减少有益代谢物NDGA和神经酸，这些菌和代谢物能影响CRC细胞增殖和/或细胞连接；④ 仅移植HFD小鼠粪便（含菌群和代谢物）即可促进无菌小鼠的结肠细胞增殖和促癌基因表达、损伤肠屏障功能。

High-Fat Diet Promotes Colorectal Tumorigenesis through Modulating Gut Microbiota and Metabolites
08-26, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.041

【主编评语】高脂饮食增加大肠癌的风险。Gastroenterology最新发表了来自香港中文大学于君团队的研究成果，发现高脂饮食能通过诱导小鼠肠道菌群失调、代谢改变和肠上皮屏障功能障碍，驱动结直肠肿瘤发生，并揭示了其中有潜在关键作用的细菌和代谢物。这些发现为靶向肠道菌群及其代谢物来预防和治疗高脂饮食相关的大肠癌，提供了新思路。（@mildbreeze）

Cell子刊：补充特定梭菌目细菌，或能有效对抗实体瘤

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 在结肠炎相关结直肠癌（CRC）小鼠模型中，肠道菌群中某些梭菌目细菌与较低的肿瘤负荷相关，且这些菌或其近缘种在CRC患者中显著减少；② 给小鼠口服CRC中缺乏的4个梭菌目菌株混合物（CC4）能改变肠道菌群组成，并有效预防和治疗CRC，单独补充其中的肠道罗斯拜瑞氏菌和粪厌氧棒状菌也有效；③ 在小鼠CRC和黑色素瘤模型中，CC4的疗效甚至超过了抗PD-1治疗；④ 机制上，CC4通过增加肿瘤浸润的IFNγ+ CD8+ T细胞的频率和活性，来发挥抗肿瘤作用。

Commensal Clostridiales strains mediate effective anti-cancer immune response against solid tumors
08-27, doi: 10.1016/j.chom.2021.08.001

【主编评语】肠道菌群对抗肿瘤免疫的调控作用及其临床应用，是目前的一大研究热点。Cell Host and Microbe近期发表的一项研究发现，在大肠癌（CRC）患者中显著减少的一组梭菌目细菌（肠道罗斯拜瑞氏菌、霍氏真杆菌、普氏栖粪杆菌、粪厌氧棒状菌），能在小鼠模型中通过激活CD8+ T细胞并促进其肿瘤浸润，来发挥对多种实体瘤（CRC、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌）的治疗效果，或具有临床应用前景。（@mildbreeze）

朱瑞新等：结直肠腺瘤及结直肠癌的菌群标志物

Nature Communications[IF:14.919]

① 收集4项研究中的结直肠腺瘤患者（n=306），结直肠癌患者（n=217），健康对照（n=252）的菌群数据作为发现队列，另外281例数据作为验证队列；② 基于11个扩增子序列变异（ASV）作为生物标志物，在发现及验证队列中区分结直肠腺瘤及健康对照的AUC分别为0.80及0.78；③ 基于26个ASV作为生物标志物，在发现及验证队列中区分结直肠腺瘤及结直肠癌的AUC分别为0.89及0.84；④ 结直肠腺瘤的ADP-庚糖生物合成增加，结直肠癌的甲萘醌-10生物合成增加。

Identification of microbial markers across populations in early detection of colorectal cancer
05-24, doi: 10.1038/s41467-021-23265-y

【主编评语】同济大学朱瑞新和Chuan Tian、上海交大医学院刘宁宁、中山大学附属第六医院朱立新与研究团队，近期在Nature Communication上发表研究，对4项研究（共1056例受试者的粪便菌群数据）进行总结，鉴定出了可区分结直肠腺瘤与健康对照、结直肠腺瘤与结直肠癌的菌群标志物，或有助于结直肠癌的早期诊断。（@aluba）

富含亚油酸的高脂肪饮食除了增肥还致癌？

Cancer Research[IF:12.701]

① 富含油酸（OA）和亚油酸（LA）的高脂饮食（HFD）均可导致小鼠肥胖，但后者特异性促进乳腺肿瘤生长；② LA通过促进初始T细胞凋亡和抑制TNF-α产生损害抗肿瘤T细胞反应；③ T细胞对外源性OA和LA摄入效力相当，但LA显著诱导线粒体ROS产生和脂质过氧化；④ 初始T细胞主要表达表皮型脂肪酸结合蛋白（E-FABP），对于促进LA的线粒体运输和心磷脂结合至关重要；⑤ 基因删除 E-FABP可恢复LA诱导的T细胞反应损伤，并抑制富含LA的HFD相关的乳腺肿瘤生长。

Dietary fats high in linoleic acids impair anti-tumor T cell responses by inducing E-FABP-mediated mitochondrial dysfunction
08-16, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0757

【主编评语】食用油中含有不同的不饱和脂肪酸成分，其中最常见的为油酸OA（橄榄油）和亚油酸LA（红花籽油）。Cancer research近日发表文章，发现富含LA的高脂饮食除了可导致小鼠肥胖，还可通过激活效应T细胞E-FAB信号，加速细胞氧化应激和过早凋亡，进而破坏抗肿瘤免疫反应。（@solo）

Nature子刊：HSP90/R2TP促进肠上皮细胞增殖

Nature Communications[IF:14.919]

① 构建肠道上皮细胞中条件诱导性Rpap3敲除的小鼠，将R2TP的核心组分进行失活；② 诱导Rpap3敲除导致小肠上皮破坏，小鼠在10天内死亡；③ Rpap3敲除导致R2TP底物水平降低，对mTOR、ATM和ATR影响较大；④ Rpap3缺陷的增殖性干细胞和祖细胞不能将RNA聚合酶II导入细胞核，诱导p53、细胞周期阻滞和凋亡；⑤ 而有丝分裂后的分化细胞没有这些改变，表明R2TP影响的蛋白优先在活跃的增殖细胞中进行组装；⑥ 结直肠癌患者肿瘤中RPAP3的高水平与不良预后有关。

The HSP90/R2TP assembly chaperone promotes cell proliferation in the intestinal epithelium
08-10, doi: 10.1038/s41467-021-24792-4

【主编评语】R2TP分子伴侣与HSP90协同，将新合成的蛋白整合到多亚基复合物中，但其在组织稳定中的作用尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，通过构建肠道上皮细胞中条件诱导性Rpap3敲除的小鼠对R2TP/HSP90在组织稳定中的作用进行研究。结果发现，在肠道中，R2TP分子伴侣无论是在正常细胞，还是在肿瘤细胞中，其对增殖都起着至关重要的作用。（@爱的抉择）

上海交大医学院：NDRG1增强大肠癌对西妥昔单抗的敏感性

Oncogene[IF:9.867]

① NDRG1增加结直肠癌（CRC）细胞系对西妥昔单抗（CTX）的敏感性；② NDRG1抑制EGFR的蛋白表达，阻断EGFR的磷酸化，减少细胞膜、胞质和细胞核里EGFR的分布，同时抑制EGFR下游信号：RAS/RAF/ERK和PI3k/AKT/mTOR通路；③ 敲低NDRG1促进caveolin-1（Cav1）诱导的EGFR内吞和降解，进一步抑制Cav1可恢复EGFR的降解，增强其对CTX的敏感性；④ NDRG1表达与EGFR表达呈负相关，并促进人CRC组织对CTX的敏感性；⑤ 高NDRG1表达的病人可能从CTX治疗中受益。

NDRG1 enhances the sensitivity of cetuximab by modulating EGFR trafficking in colorectal cancer
08-12, doi: 10.1038/s41388-021-01962-8

【主编评语】NDRG1是一个与许多经典肿瘤信号通路相互作用的关键调节因子，包括表皮生长因子受体（EGFR）下游的一些分子。然而，NDRG1是否参与了EGFR单克隆抗——西妥昔单抗（CTX）的耐药机制，目前缺乏报道。上海交通大学医学院的Junjun Ma、郑民华、Jing Sun和研究团队，在Oncogene上发表文章，NDRG1通过调节EGFR的转运增强结直肠癌对西妥昔单抗的敏感性。即NDRG1可能是预测CTX受益的一个潜在的生物标记物，也是在转移性大肠癌（mCRC）治疗中增强CTX效果的关键靶点。（@爱的抉择）

Cell子刊：ADP-核糖基转移酶作为适应性因子，如何促进细菌定植？

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① ADPRTs（ADP-核糖基转移酶）广泛存在于肠道微生物中，具有酶活性；② 编码ADPRTs的基因大部分存在于介导水平转移的噬菌体元件中；③ 以Bxa（最丰富、最普遍的ADPRTs）为例，胆汁酸和氧化应激等激活拟杆菌表达产生Bxa；④ Bxa 可结合神经节苷脂、靶向非肌肉肌球蛋白Ⅱ并重塑上皮细胞的肌动蛋白细胞骨架，诱导上皮细胞分泌肌酐；⑤ 肌酐可作为唯一碳源被拟杆菌使用，此外，Bxa还可增强拟杆菌对上皮细胞的粘附，增强定殖。

Gut microbiome ADP-ribosyltransferases are widespread phage-encoded fitness factors
08-16, doi: 10.1016/j.chom.2021.07.011

【主编评语】细菌ADP-核糖转移酶(ADPRTs)被认为是一种通过修饰宿主蛋白参与发病机制的毒素。Cell Host and Microbe发表的文章，发现ADPRTs广泛存在于人类肠道微生物群中，经常与噬菌体元件相关，并作为活性酶分泌。拟杆菌中丰富的ADP-核糖基转移酶Bxa是一个适应性因子，有助于细菌自身的定植。此外，Bxa可靶向上皮细胞中的非肌球蛋白II，重塑肌动蛋白细胞骨架，诱导肌苷分泌。本研究结果提示，深入了解ADPRTs以及这些酶在其他细菌中的作用，或对未来宿主-微生物相互作用的研究提供新思路。（@nana）

上海海洋大学：微/纳米塑料通过脑-肠-菌群轴导致神经毒性

Journal of Hazardous Materials[IF:10.588]

① 高浓度和低浓度的微米级塑料（MFs）及纳米级塑料（NPs）分别处理七彩神仙鱼，鱼肠道内塑料水平与塑料类型及浓度无关；② MFs降低生长性能，而NPs削弱暴露后的游泳和捕食性能；③ 塑料暴露使鱼脑内AChE和BuChE酶活提高，脑内神经递质浓度（乙酰胆碱、多巴胺和 γ-氨基丁酸）增加，肠内减少；④ 塑料暴露改变菌群结构，丰富度增加，功能富集表明神经递质相关通路丰度减少；⑤ 脑转录组学发现塑料暴露导致神经活动和递质受体相关基因差异表达。

Micro/nano-plastics cause neurobehavioral toxicity in discus fish (Symphysodon aequifasciatus): Insight from brain-gut-microbiota axis
08-05, doi: 10.1016/j.jhazmat.2021.126830

【主编评语】上海海洋大学陈再忠和Bin Wen团队研究成果。文章以七彩神仙鱼为对象，探究了微/纳米塑料对其神经行为毒性的影响。研究结果显示，微塑料可能通过脑-肠-菌群轴引发行为毒性。（@兵兵）

王军团队：天然淋巴细胞在胃肠道疾病中的研究进展（综述）

Journal of Genetics and Genomics[IF:4.275]

① 该论文综述了3种胃肠道疾病的研究进展，并展望ILC在肿瘤免疫治疗方面的可能应用；② 过敏性疾病—嗜酸性胃肠道疾病，ILC2通过响应不同信号如IL-33及TSLP等刺激分泌IL-5及IL-13导致嗜酸性粒细胞的聚集参与发病；③ 自身免疫疾病—乳糜泻，ILC1中的自然杀伤细胞可能直接损伤粘膜导致发病；④ 癌症—结直肠癌，ILC在结直肠癌中伴随肿瘤微环境的不同行使着不同功能；⑤ ILC可以结合细胞因子疗法，作为目前免疫治疗的补充手段。

Innate lymphoid cells and gastrointestinal disease
08-20, doi: 10.1016/j.jgg.2021.08.004

【主编评语】天然淋巴细胞 (innate lymphoid cells, ILCs，也称“固有淋巴细胞”) 是一类固有免疫细胞，其分类类似于T细胞，分为ILC1、ILC2、ILC3及ILCreg四大类。大量研究表明ILC在胃肠道疾病中有多类型多方向的作用。近日，中国科学院微生物研究所王军团队在Journal of Genetics and Genomics发表综述，总结了ILCs与多种胃肠道疾病间的关联，并展望了其在免疫治疗方面可能的应用前景。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Johnson，一只赵崽儿呀，爱的抉择，拍了花宝贝，刘永鑫-中科院-宏基因组

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